インスリンは中枢作用を介して肝臓のSTAT3活性を制御する
----------------------------------------------------------------------------
神戸大学大学院医学系研究科 糖尿病代謝・消化器・腎臓内科
井上啓、小川歩、浅川明弘、岡本安生、乾明夫※、春日雅人
※鹿児島大学大学院医歯学総合研究科心身医療科
----------------------------------------------------------------------------
[背景]
我々は１）肝特異的STAT3欠損マウスが糖新生系酵素の発現増強に起因する肝
糖産生の増加とインスリン抵抗性を示すこと、２）糖尿病マウス肝への活性型STAT3の強制。
発現により糖新生系酵素の発現低下と耐糖能異常の改善が生じることを見出し、STAT3が肝糖
産生制御に重要な役割を果たすことを明らかとし、一昨年の本シンポジウムで報告した。
今回、肝STAT3の活性制御機構について新知見を得た。
[結果]
摂食や糖負荷後にマウス肝でSTAT3がリン酸化することを見出した。摂食や糖負荷
後には循環中のグルコース及びインスリン濃度は上昇するが、正常血糖高インスリン
クランプによりインスリン濃度のみを上昇させると肝STAT3のリン酸が刺激されたが、
内因性インスリン分泌を抑制した高血糖クランプによりグルコース濃度のみを上昇させても
STAT3のリン酸化は刺激されず、摂食後のインスリン濃度の上昇により肝STAT3のリン酸化
が生じると考えられた。ところが培養肝細胞をインスリン受容体のリン酸化の時間経過は
異なっていた。このことから、STAT3シグナルはインスリンの肝への直接作用ではなく、
なんらかの二次的な機構により活性化すると考えられた。
中枢神経特異的インスリン受容体欠損マウスでは、糖負荷や高インスリンクランプによる
肝STAT3のリン酸化が抑制されていた。また、野生型マウス脳室内へのインスリン注入
により肝STAT3のリン酸化は強く刺激された。脳室内インスリン注入を行っても血清中の
IL6濃度は検出感度以下であったが、肝のIL6濃度は有意に増加した。IL6欠損マウスやIL6
中和抗体投与マウスに脳室内インスリン注入や糖負荷、高インスリンクランプを行っても
肝STAT3のリン酸化は生じなかった。脳室内インスリン注入により肝の糖新生系酵素の
発現と糖産生の低下がみられたが、肝特異的STAT3欠損マウスやIL6欠損マウスでは、
このような効果は抑制されていた。
[結論]
中枢インスリンシグナルの活性化により肝でIL6が産生され、IL6のパラクライン
作用によりSTAT3が活性化されて糖新生を抑制するという、全く新規な食後の肝糖産生
抑制機構の存在が明らかとなった。